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La virulence de la bacterie Gram+ Bacillus anthracis (maladie du charbon) est due a une capsule et deux toxines. La toxine oedemateuse EF est une adenylyl cyclase, qui transforme l'ATP en AMPc de maniere incontrolee, provoquant des dereglements cellulaires. Elle est activee par la calmoduline (CaM), senseur du calcium. Des structures cristallographiques et une etude par RMN ont montre que la stabilite du complexe EF-CaM depend du niveau de calcium fixe a CAM. Des simulations de dynamique moleculaire du complexe ont permis de caracteriser l'effet du calcium et de proposer un modele de l'interaction EF-CaM. Une analyse conjointe des contributions dynamiques et energetiques a fait emerger le concept de connexite du reseau de residus. Un chemin de reaction plausible a ete determine pour decrire la transition de EF. Les conformations intermediaires obtenues ont servi a guider la recherche rationnelle d'inhibiteurs de la toxine EF, dans le cadre d'une approche combinant methodes computationnelles et experimentales. Une strategie innovante, impliquant le criblage virtuel d'une poche allosterique, a identifie six molecules actives, inhibant totalement l'activite de EF a 10-100 microM.

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9786131548826

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